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腸道上皮細胞排列在腸道內壁上，為危險的細菌（如腸道致病性大腸桿菌）創(chuàng)造了一道屏障，這些細菌  試圖附著并消除該屏障，從而導致腹瀉。 此類病原體對人類健康構成重大風險，并導致發(fā)展中國家的嬰兒死亡。

發(fā)表在《免疫》雜志上的一項研究中，阿拉巴馬大學伯明翰分校病理學系的 Carlene L. Zindl 博士和醫(yī)學博士 Casey T. Weaver 展示了兩種類型的免疫細胞如何運作 ;   一個是先天免疫系統(tǒng)的一部分，另一個是適應性免疫系統(tǒng)的一部分；  發(fā)揮獨特而不可或缺的作用來捍衛(wèi)這一障礙。

該研究使用了由嚙齒類檸檬酸桿菌感染結腸細菌的小鼠，該小鼠模擬了由腸致病性和腸出血性大腸桿菌引起的人類疾病。  小鼠和人類的結腸具有表面腸上皮細胞或表面 IEC，它們面向結腸腔并排列在結腸隱窩的口中。  結腸隱窩是結腸中無數微小的凹痕，形狀像厚壁試管。  在每個隱窩的底部是產生所有新 IEC 子集的干細胞，每個隱窩只有大約 75 到 110 個細胞深，周長 23 個細胞，而人結腸大約有 9,950,000 個隱窩， 地穴 IEC 排列在每個地穴上。

白細胞介素 22 或 IL-22 是一種細胞因子信號蛋白，由細胞產生以啟動免疫反應。  UAB 研究人員開發(fā)了在 IL-22 中具有報告基因的小鼠，因此他們可以分辨出哪些細胞產生了 IL-22。  他們還能夠針對不同免疫細胞群的 IL-22 缺乏癥，了解細胞亞群中 IL-22 產生的喪失對嚙齒類桿菌感染進展的影響。

研究人員發(fā)現，在任何感染之前，先天免疫細胞的 ILC3 亞群是處于穩(wěn)定狀態(tài)的主要 IL-22 陽性細胞。  在 C.rodentium 的早期感染過程中，第 3 至第 6 天，ILC3 產生了最大量的 IL-22。  在感染后期，第 7 天到第 14 天，T 細胞數量增加了 50 倍，并且是主要的 IL-22 生產者。   此外，這兩種類型的細胞具有不同的微解剖生態(tài)位——;  ILC3 被限制在離隱窩一定距離的小的、孤立的淋巴濾泡中，并且在感染期間它們的數量沒有增加。  快速生長的 T 細胞圍繞著隱窩，與 ILC3 相比更接近 IEC。

通過在兩種或任何一種免疫細胞類型中敲除 IL-22 的產生，研究人員可以辨別它們的特殊作用——；  通過使用 C.rodentium 的生物發(fā)光菌株可視化活體小鼠的感染，以及查看哪些 IEC 被 IL-22 激活。

在具有完整免疫系統(tǒng)的小鼠中，在第 3 至第 7 天，在結腸中觀察到一些 C.rodentium 生長；  但老鼠在感染中幸存下來。  在 ILC3 和 T 細胞均不產生 IL-22 的小鼠中，在第 3 至第 7 天觀察到重度嚙齒類梭狀芽孢桿菌感染，此后所有小鼠都死于感染。

ILC3 不產生 IL-22，但在 T 細胞中仍保持 IL-22 產生的小鼠開始死于感染，其速度與總 IL-22 敲除小鼠一樣快。  但 40% 的人幸存了下來，這可能是后來 T 細胞產生的 IL-22 所挽救的。與其他兩種小鼠品系相比，僅在 T 細胞中失去 IL-22 產生的小鼠開始死于感染，并且它們顯示出 60% 的存活率。

“這些數據表明，先天性細胞衍生的 IL-22 在感染早期可以限制嚙齒類桿菌的定植，”Wyatt 和 Susan Haskell 病理學醫(yī)學卓越主席 Weaver 說，“但無法補償 T細胞衍生的 IL-22 在細菌抑制和宿主保護中的作用。"

結腸切片的顯微鏡檢查表明，免疫系統(tǒng)完整的小鼠在第 4 到 9 天時表面 IEC 有細菌附著，但在隱窩內沒有細菌生長。  在沒有由所有免疫細胞或僅由 T 細胞產生 IL-22 的小鼠中，在隱窩腔內觀察到嚴重感染，并且在第 9 天，C.rodentium 已附著到隱窩 IEC。

當免疫細胞產生的 IL-22 與 IEC 結合時，它會激活靶細胞中的 STAT3 信號通路，進而激活或抑制靶細胞中的特定基因。對 STAT3 激活染色的結腸切片的顯微鏡檢查表明，盡管 ILC3 在抑制腸道病原性細菌感染早期過程中的細菌定植方面發(fā)揮著關鍵作用，但 ILC3 僅誘導微弱的 STAT3 信號傳導，并且該信號傳導僅限于表面 IEC。相比之下，隨著感染的進展，T 細胞通過將 IL-22 遞送至隱窩 IEC 和表面 IEC 來促進結腸屏障防御，從而在兩個 IEC 群體中誘導強大、持續(xù)的 STAT3 信號傳導?！拔覀兊臄祿_定，在嚙齒類桿菌感染期間，保護結腸隱窩需要‘特化’T細胞免疫，”Zindl說。  “與 ILC3 不同，這可能反映了 T 細胞遷移到隱窩上皮并通過肽-MHC 和/或表面粘附分子相互作用與 IEC 直接接觸的能力?！?

IEC 中由此產生的基因表達變化包括抗菌肽、中性粒細胞募集趨化因子和改變結腸杯狀細胞和腸細胞產生的保護性粘蛋白的酶的信使 RNA 表達增加。   所有這些都有助于對抗細菌感染。相反，干擾素γ誘導的促炎基因被抑制。  “這些數據揭示了 T 細胞衍生的 IL-22 的雙重作用，”研究人員說，“既能促進隱窩的抗菌防御，又能限制不受控制的 IEC 和免疫細胞激活引起的組織損傷?！?

ILC 和 T 細胞在感染過程中產生和作用的 IL-22 存在時空差異，它們揭示了產生 IL-22 的 T 細胞在保護腸隱窩中不可或缺的作用。